Бозентан*

При одновременном применении бозентана (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней, что превышает рекомендованную дозу для поддерживающей терапии более чем в 3 раза) снижается концентрация варфарина в плазме крови. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако рекомендуется контроль МНО (особенно в начале применения бозентана и на этапе увеличения дозы).

Одновременное применение вориконазола (ингибитор изофермента CYP2C9) с бозентаном не рекомендуется, т.к. повышение концентрации бозентана в плазме крови может увеличить частоту и выраженность побочных эффектов.

При одновременном применении бозентана (по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови снижается на 40%. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз, поэтому бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом.

Одновременное применение бозентана (в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) и дигоксина сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови (клиническая значимость такого взаимодействия незначительна).

Одновременное применение итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) с бозентаном не рекомендуется, т.к. повышение концентрации бозентана в плазме крови может увеличить частоту и выраженность побочных эффектов.

Предполагается, что при совместном применении бозентана и карбамазепина (индуктор изофермента CYP3A4) нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном.

Одновременное применение бозентана (по 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней) и кетоконазола (мощный ингибитор изофермента CYP3A4) сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови; возможно увеличение частоты и выраженности побочных эффектов бозентана.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир+ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев начальная C_min бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при приеме только одного бозентана; C_ss бозентана в плазме крови была в 5 раз выше. Системная экспозиция лопинавира и ритонавира снижалась на 14 и 17% соответственно.

Одновременное применение ритонавира (ингибитор изофермента CYP3A4) с бозентаном не рекомендуется, т.к. повышение концентрации бозентана в плазме крови может увеличить частоту и выраженность его побочных эффектов. У пациентов, одновременно получающих бозентан и антиретровирусные препараты, содержащие ритонавир, следует контролировать общее состояние пациента, АД, активность печеночных трансаминаз в плазме крови, а также эффективность антиретровирусной терапии с помощью современных чувствительных и надежных методов оценки содержания ВИЧ в крови.

Возможно значимое снижение эффективности лечения бозентаном при совместном применении с рифампицином (индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4). При одновременном применении бозентана (в дозе 125 мг два раза в сутки в течение 7 дней) и рифампицина у 9 здоровых добровольцев концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов — на 90%.

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана на 50%; при совместном применении рекомендуется соблюдать осторожность.

При одновременном применении бозентана (125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активного метаболита в плазме крови. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и бозентана рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Предполагается, что при совместном применении бозентана и сиролимуса концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться, а сиролимуса — уменьшаться; совместное применение не рекомендуется. В случае необходимости применения комбинации бозентана и сиролимуса проводится контроль состояния пациента и концентрации сиролимуса в плазме крови 1 раз в мес.

Предполагается, что при совместном применении бозентана и такролимуса концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться, а такролимуса — уменьшаться; совместное применение не рекомендуется. В случае необходимости применения комбинации бозентана и такролимуса проводится контроль состояния пациента и концентрации такролимуса в плазме крови 1 раз в мес.

Предполагается, что при совместном применении бозентана и фенитоина (индуктор изофермента CYP3A4) нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном.

Предполагается, что при совместном применении бозентана и фенобарбитала (индуктор изофермента CYP3A4) нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном.

Одновременный прием бозентана и флуконазола (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови; следует соблюдать осторожность при совместном применении.

Одновременное применение бозентана и циклоспорина противопоказано, т.к. при таком сочетании препаратов начальная C_min бозентана в плазме крови повышается в 30 раз, а C_ss бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии.